Cmentarz Powązkowski założono w 1790 roku na gruntach należących do rodziny Szymanowskich, która przeznaczyła na ten cel obszar mający 349 łokci długości i 178 łokci szerokości, czyli - według dzisiejszych miar - 2,6 hektara. Później był wielokrotnie powiększany i dziś ma ok. 43 hektarów powierzchni. Założenie cmentarza i wybudowanie kościoła zlecono architektowi królewskiemu Dominikowi Merliniemu.

Daty pierwszego pogrzebu ani nazwiska zmarłego nie da się dziś ustalić. Poświęcenie nekropolii miało miejsce 20 maja 1792 roku. W najstarszej części Cmentarza Powązkowskiego - w okolicach bramy św. Honoraty - znajdują się groby: pisarza i polityka, współautora Konstytucji 3 Maja ks. Hugona Kołłątaja, hetmana wielkiego litewskiego i mecenasa sztuk Michała Kazimierza Ogińskiego, malarza Jacka Malczewskiego.

Tuż przy najstarszych kwaterach wzniesiono na początku XIX wieku katakumby, w których chowano działaczy społecznych oraz dostojników świeckich i kościelnych. Spoczywają tam m.in.: historyk, pierwszy prezes Towarzystwa Przyjaciół Nauk - biskup Jan Albertrandi, literat i działacz Oświecenia - ks. Franciszek Bohomolec, architekt Merlini, prymas Michał Poniatowski.

Zaledwie 4 lata po założeniu cmentarza, w okresie insurekcji kościuszkowskiej, Powązki stały się terenem zaciętych walk z wojskami pruskimi oblegającymi Warszawę. Żołnierzy poległych w walkach o Warszawę pochowano na miejscu we wspólnych mogiłach - osobno Polaków, Prusaków i Rosjan. Potem chowano żołnierzy wszystkich kolejnych powstań narodowych. Tu spoczywa m.in. dyktator powstania styczniowego Romuald Traugutt i tu znajduje się symboliczny grób Stefana Starzyńskiego, przedwojennego prezydenta Warszawy.

W pierwszych latach na cmentarzu nie było alei, groby były porozrzucane bezładnie, a o wyborze miejsca decydowały rodziny zmarłych. Wielokrotne powiększanie nekropolii spowodowało zawikłaną numerację kwater, a i dziś trudno poruszać się po tym cmentarzu bez planu.

W latach 30. XIX wieku Powązki stały się jedynym dostępnym cmentarzem warszawskim dla wszystkich warstw społecznych. Stan taki trwał do 1884 roku, kiedy oddany został cmentarz św. Wincentego na Bródnie. Wówczas liczba pochówków na Powązkach gwałtownie zmalała, a Cmentarz Powązkowski nabrał charakteru elitarnego.

Tu budowała grobowce rodzinne bogata burżuazja, tu chowano arystokratów i ziemian. Na Powązkach znaleźli ostatni spoczynek ludzie zasłużeni dla kraju, politycy, wojskowi, pisarze, uczeni, aktorzy, malarze, inżynierowie, lekarze.

W 1925 roku, gdy zmarł Władysław Reymont, wzdłuż południowej ściany katakumb założono Aleję Zasłużonych. Rząd grobów w Alei otworzyło miejsce spoczynku autora "Chłopów" Władysława Reymonta - laureata literackiej Nagrody Nobla. Pochowano tam też m.in. Marię Rodziewiczówną, Stefana Jaracza, Leopolda Staffa, Marię Dąbrowską.

W nowszej części cmentarza spoczywają artyści: ludzie teatru i poeci, m.in. Józef Węgrzyn, Jadwiga Smosarska, Józef Elsner, Stanisław Moniuszko, Jan Kiepura, Bolesław Leśmian, Kalina Jędrusik, Tadeusz Nalepa, Danuta Rinn, Zygmunt Kęstowicz, Jan Tadeusz Stanisławski.

Podczas II wojny światowej cmentarz był terenem działań Armii Krajowej, znajdował się na nim skład broni, wiódł też przezeń szlak transportów żywnościowych do getta. W tym czasie wiele pięknych pomników, ciekawych historycznie, uległo zniszczeniu.

Kościół pod wezwaniem św. Karola Boromeusza i katakumby zostały odbudowane w latach 1946-76. Obecnie na ścianie tego kościoła, przylegającego do cmentarza, umieszczone są tablice z nazwiskami Polaków zamordowanych w Katyniu przez NKWD.

Od 38 lat na Cmentarzu Powązkowskim odbywają się kwesty na rzecz ochrony zabytków nekropolii. Pieniądze zbierają m.in. artyści scen teatralnych i filmu. Inicjatorem kwesty był pisarz i krytyk muzyczny Jerzy Waldorff, którego grób również znajduje na terenie nekropolii.