Po skończeniu studiów teologicznych w 1196 r. przyjął święcenia kapłańskie i został kanonikiem w katedrze w Osmie. W czasie podróży do Danii, kiedy przejeżdżał przez Francję i Niemcy, zetknął się z nowymi ruchami religijnymi, które niepokoiły i destabilizowały życie Kościoła. Po otrzymaniu od Stolicy Apostolskiej misji nawracania albigensów na terenie Francji, Dominik pieszo przemierzał kraj, nauczając słowem i przykładem surowego życia. Przyłączyło się do niego wówczas wielu entuzjastów takiego sposobu życia, z którymi Dominik utworzył zakon kaznodziejski. Papież Honoriusz III w 1216 r. potwierdził powstanie zakonu, którego celem było głoszenie słowa Bożego. Szczególnie duży nacisk kładziono w nim na zdobycie gruntownego wykształcenia, aby móc odpierać zarzuty przeciwko wierze i przekazywać jej nieskażoną wykładnię.

Dominik odbywał liczne podróże, wszędzie głosząc Ewangelię. Jego ostatnie słowa, przekazane braciom, brzmiały: "Miejcie miłość, strzeżcie pokory i nie odstępujcie od ubóstwa". Zmarł 6 sierpnia 1221 r. w klasztorze Bolonii.

Papież Grzegorz IX, który kanonizował św. Dominika w 1234 r., powiedział o nim: "Spotkałem w nim człowieka, który w pełni realizował regułę życia apostołów, i nie wątpię, że połączył się z nimi w ich chwale w niebie".

Św. Dominik Guzman i św. Franciszek z Asyżu, zakładając w XIII wieku dwa zakony żebracze, nieodwracalnie zmienili oblicze Kościoła. Jak podają źródła historyczne - w tym m.in. XIII-wieczny pisarz franciszkański br. Tomasz z Celano - św. Dominik spotykał się ze św. Franciszkiem z Asyżu, łączyła ich przyjaźń. Obaj święci żyli niemal w tym samym czasie: Franciszek w latach 1181-1226, a Dominik w latach 1170-1221. Po raz pierwszy spotkali się oni w czasie IV Soboru Laterańskiego w 1215 r. w Rzymie.